本网讯（生物医学创新研究院）11月4日，生物医学创新研究院/基础医学院/南昌大学第一附属医院病理中心卿杰副研究员在Cell Reports杂志发表题为“Clearing perivascular light chain-derived amyloid to counteract aging-associated decline in liver regeneration”的研究论文，揭示衰老肝脏血管周围异常沉积的轻链淀粉样蛋白可导致血管内皮细胞免疫蛋白酶体过度激活，是肝脏再生能力下降的关键驱动因素，并证实靶向清除该淀粉样聚集可恢复老年小鼠的肝脏再生功能。

肝脏具有强大的再生能力，但该能力随年龄增长显著下降，导致老年人肝脏损伤后恢复缓慢、预后较差。血管内皮细胞功能障碍与血管新生不足是衰老肝脏再生衰退的重要原因，其分子机制尚不明确。衰老器官呈现一系列特征性生物学改变，其中蛋白稳态失衡是核心标志之一。内皮细胞作为肝脏微环境的关键组分，其蛋白稳态失衡如何驱动衰老相关再生障碍，是值得探索的问题。揭示衰老导致血管内皮蛋白稳态失衡的分子机制，并寻找靶向干预措施，对于改善老年人群肝脏健康具有重要意义。

本研究主要有以下发现：一是揭示调控衰老肝脏再生的关键信号—免疫蛋白酶体：老年小鼠部分肝切除后，肝脏血管内皮细胞免疫蛋白酶体亚基PSMB8显著上调；使用他莫昔芬诱导的内皮细胞PSMB8条件性缺失小鼠，或给予免疫蛋白酶体选择性抑制剂PR-957处理，均可促进衰老肝脏血管新生并挽救衰老相关的肝脏再生。二是鉴定血管内皮免疫蛋白酶体的下游底物：diGly泛素化蛋白质组学鉴定出TAZ是免疫蛋白酶体依赖泛素化降解的底物，并明确了其泛素化修饰的关键位点（K45/46），另外K29多聚泛素链在TAZ降解调控中发挥重要作用；小分子激活血管内皮TAZ可恢复衰老肝脏的再生能力。三是发现免疫蛋白酶体的上游微环境异常：单细胞测序等发现，衰老可触发一类CD38⁺IGLC1⁺ IgM B细胞浸润，并分泌轻链来源的淀粉样蛋白在肝脏血管周围异常沉积；重组轻链来源的淀粉样蛋白纤维在体外可直接诱导血管内皮PSMB8表达并降低TAZ水平。四是提出靶向治疗新策略：人源化抗体Anselamimab通过清除轻链淀粉样蛋白，减轻血管内皮免疫蛋白酶体过度激活并恢复衰老肝脏再生能力；单细胞RNA测序进一步证实，该抗体可逆转衰老导致的内皮标志物丢失和炎症基因上调。该研究揭示了“轻链淀粉样蛋白—内皮免疫蛋白酶体—TAZ”衰老相关蛋白稳态调控轴，为改善老年肝脏再生能力提供了具有转化潜力的治疗靶点。

南昌大学第一附属医院助理实验师张宇韦，基础医学院博士生杨莹为论文第一（含共同）作者，卿杰副研究员为论文唯一通讯作者，南昌大学为论文第一单位与通讯单位。该研究得到南昌大学第一附属医院/生物医学创新研究院/基础医学院李建明教授与清华大学化学系刘磊教授等团队支持。本项目得到国家自然科学基金面上项目（32471232、22077106）和江西省赣鄱英才创新领军人才项目（gpyc20250220）支持。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)01306-9

审核：许航、涂金凤、朱文芳、徐翰